Le 15 mars 1617, Jean Nicollet s'engage auprès de la compagnie des Marchands pour passer en Nouvelle-France et y servir en qualité d'interprète. « Son humeur & sa mémoire excellente, écriront les Jésuites en 1642-1643, firent espérer quelque chose de bon de luy. » Selon la même source, le jeune interprète serait arrivé à Québec en 1618. Comme le souligne l'historien Marcel Trudel, il ne fait que passer. Les Papiers Nicolet, conservés aux Archives nationales du Canada, révèlent que, le 10 mai 1619, Jean Nicollet est en France, où il participe à la rédaction de l'acte de vente d'une terre qu'il possède à Hainneville, près de Cherbourg.

La première et longue absence de Jean Nicollet s'achève, le 19 juillet 1629, avec la conquête de la colonie par les frères Kirke. Champlain n'étant plus là, Nicollet aurait rejoint les Hurons et les aurait persuadés de ne pas commercer avec les Anglais.

Délégué en ambassade auprès d'eux, Nicollet a pris soin de se munir d'une robe d'apparat et de deux pistolets propres à imposer le respect. Ses hôtes le surnomment « Manitouirinio », autrement dit l'homme merveilleux. Il n'a aucune peine à réunir de quatre à cinq mille hommes qui viennent festoyer et tenir conseil avec lui. La paix étant conclue entre Algonquins et Gens de Mer, la route de l'ouest est libérée.

Au mois de juillet 1634, Jean Nicollet quitta Trois-Rivières à la tête d'une expédition de 150 canots qui se rendait en Huronie. Il y laissa trois missionnaires, dont le père Jean de Brébeuf. Quelques semaines plus tard il était de retour à son point de départ où Champlain l'aurait rencontré, le 3 août.